Forme inovatoare de fier pentru profilaxia si tratamentul anemiei feriprive

Cuprins

Scurt istoric
Anemia privire de ansamblu si date statistice
Etiologie
Diagnosticul anemiei
Feritina sericaProtoporfirina eritrocitara
Fierul seric, transferina serica si gradul de saturare al transferinei
Alte investigatii care pot orienta diagnosticul. Indicii eritrocitariRecomandari OMS
Suplimentarea cu fier ca masura de preventie. Factori limitativi
Forme de fier utilizate in practica medicala. Criterii de selectie
Noi forme de fier : Fierul chelatat cu aminoacizi-fierul bisglicinat

Scurt istoric

Istoricul anemiei se impleteste cu cel al hematologiei. Primii pasi in directia dezvoltarii acestei ramuri medicale au fost realizati dupa inventarea in 1590 a primului microscop.

Primul manual de hematologie apare in 1843, sub forma unei lucrari realizate de medicul francez Gabriel Andral. In acel moment nu exista insa conceptul actual de anemie, intrucat nu exista inca o metoda de numarare a elementelor figurate. Prima tehnica a fost dezvoltata in 1852 de Karl Vierdot, iar discipolul sau H. Welcher a fost cel care in 1854 descopera ca persoanele anemice (termen care pana la acel moment desemna strict paloarea mucoaselor, a tegumentului si a sclerei) au un numar redus de globule rosii.

Anemia privire de ansamblu si date statistice

Anemia este o problema de sanatate publica, intalnita atat in societatile dezvoltate, cat si in cele in curs de dezvoltare. Este identificata de OMS ca factor cu impact major asupra starii de sanatate a populatiei la nivel global. Anemia este prezenta in toare segmentele de varsta, insa segmentele vulnerabile sunt reprezentate de femeile insarcinate si copii. Etiologia acesteia include factori carentiali, genetici, infectiosi, fizici, precum si alte afectiuni in derulare/ anumite afectiuni cronice. Principala cauza a anemiei este insa de natura carentiala si implica deficitul de fier. 30% din populatia lumii sufera de anemie, in mare parte de anemie feripriva, aceasta fiind cea mai raspandita afectiune la nivel mondial si reprezentand o suferinta globala de proportii epidemice.

Deficitul de fier reprezinta cea mai raspandita tulburare de ordin nutritional la nivel mondial. Pe langa afectarea unui numar foarte mare de de copii si femei in tarile in curs de dezvoltare, este singura carenta cu prevalenta semnificativa in tarile industrializate. Pe langa afectarea unui numar foarte mare de copii si femei in tarile in curs de dezvoltare, este singura carenta cu prevalenta semnificativa in tarile dezvoltate. OMS estimeaza ca cele mai multe femei insarcinate si cei mai multi copii prescolari din tarile in curs de dezvoltare sunt afectati de acest deficit, si ca in tarile dezvoltate procentul inregistrat este de 30-40% in aceleasi segmente populationale.

Etiologie

Din punct de vedere etiologic, exista 3 cauze prinicipale ale anemiei: hemoragiile, hemoliza si hematopoieza redusa.

Factorii etiologici care conduc la aparitia anemiei pot fi grupati in factori genetici, carentiali/nutritionali, infectiosi, fizici si ea poate sa apara si asociat altor afectiuni (afectiuni cronice, inclusiv maligne).

Cea mai intalnita forma este anemia feripriva, iar in categoria factorilor nutritionali trebuie avuti in vedere si alti doi factori: vitamina B 12 si acidul folic. Deficitul de Cupru, Zinc si vitamina A, cresc riscul instalarii anemiei, conform “Worldwide prevalence of anemia 1993-2005, WHO Database on Anemia”, 2008, WHO.

Mai ales in tarile in curs de dezvoltare, anemia este in general agravata de evolutia helmintozelor digestive sau a altor afectiuni infectioase. Printre infectiile parazitare incriminate ca factori etiologici ai anemiei se numara malaria, toxoplasmoza si leishmanioza. In categoria factorilor etilogici de natura infectioasa sunt incriminate de asemenea infectiile virale (hepatita, mononucleoza, infectie cu citomegalovirus), dar si cele bacteriene (Clostridium spp., septicemia cu Gram-negativi).

Alte afectiuni care se pot asocia cu aparitia anemiei sunt afectiunile renale si hepatice, boala colagenica vasculara, cele neoplazice s.a..

Diagnosticul anemiei

Criteriile de diagnostic conform OMS, includ evaluarea nivelului hemoglobinei si al hematocritului.



Alte investigatii recomandate pentru evaluarea statusului fierului in organism

Feritina serica

Feritina serica este cel mai specific test biochimic corelat cu rezervele de fier din organism. O feritina serica scazuta reflecta o scadere a depozitelor de fier din organism, si in absenta unei infectii, este caracteristica pentru deficitul de fier. Apoferitina serica este o proteina de faza acuta si ca atare nivelul acesteia creste in timpul proceselor inflamatorii sau infectioase.

Interpretarea valorilor feritinei serice ridica probleme de specificitate in populatiile cu incidenta crescuta a inflamatiilor si infectiilor.

In general, in cazul sugarilor, al copiilor si al femeilor insarcinate nivelul feritinei serice este aproape de intervalul care reflecta depletia depozitelor de fier, insa trebuie avut in vedere faptul ca un nivel scazut al acesteia nu implica si un deficit functional. Doar cand nevoile fiziologice ale organismului nu mai sunt asigurate prin depozitele existente se considera a fi prezent deficitul de fier.

In general valaoarea diagnostica a feritinei serice este scazuta la femeile insarcinate intrucat in stadiile avansate ale sarcinii aceasta tinde sa scada oricum, chiar in conditiile mentinerii unui nivel optim al fierului la nivelul maduvei osoase.

Protoporfirina eritrocitara

Nivelul protoporfirinei eritrocitare, precursor al hemului, este crescut in conditiile in care nivelul fierului este insuficient pentru productia adecvata a hemului. In general nivelul crescut al protoporfirinei eritrocitare se coreleaza cu nivelul scazut al feritinei serice, si aceasta poate fi un parametru util pentru screening-ul carentei de fier in absenta anemiei.

Trebuie tinut cont insa de faptul ca niveluri crescute de protoporfirina eritrocitara se inregistreaza si in caz de infectie sau inflamatie, saturnism si anemie hemolitica.

Nivelurile de protoporfirina eritrocitara sunt considerate normale atat timp cat exista doar o depletie minora a rezervelor de fier (nivelul feritinei serice 12- 24 mg/l). In absenta infectiilor, masurarea protoporfirinei reprezinta metoda preferata pentru detectarea carentei de fier indata ce valoarea feritinei serice scade sub nivelul normal, indicand o aprovizionare deficitara cu fier a tesuturilor.

Fierul seric, transferina serica si gradul de saturare al transferinei

Deficitul de fier se asociaza cu reducerea nivelului seric al fierului, crestrea nivelului transferinei (capacitatea totala de legare a fierului) si deci o reducere neta a gradului de saturare al transferinei. Evaluarea saturarii transferinei se considera un prim demers in diagnosticarea hemocromatozei ereditare. Pacientii cu anemie severa au niveluri ale saturarii transferinei sub 16%.

Alte investigatii care pot orienta diagnosticul. Indicii eritrocitari

Dintre indicii eritrocitari, cei mai sensibili indicatori ai deficitului de fier sunt reprezentati de volumul eritrocitar mediu (VEM) si hemoglobina eritrocitara medie (HEM). Reducerea volumului eritrocitar mediu reprezinta o caracteristica intalnita in fazele tarzii ale anemiei feriprive. In general acesti indici sunt valorosi pentru ca orienteaza clinicianul in stabilirea diagnosticului. Anemiile microcitare (VEM < 80 fL) pot avea ca substrat: carenta de fier, talasemia, anemia sideroblasta, intoxicatia cu plumb, pe cand cele normocitare (VEM 80-100 fL) sunt caracteristice afectiunilor cronice si hemoragiilor acute. In schimb, printre factorii etiologici ale anemiilor macrocitare (VEM 100 fL) se numara deficitul de vitamina B12 si/ sau acid folic, afectiunile hepatice (inclusiv consumul abuziv de alcool) si hipotiroidismul.

Resurse terapeutice noi pentru profilaxia si tratamentul anemiei feriprive. Noutati si relevanta formei de fier in practica medicala

Recomandari OMSⁱ

Suplimentarea cu fier ca masura de preventie. Factori limitativi

Factorul limitativ principal al profilaxiei anemiei feriprive este reprezentat de complianta redusa a pacientilor. Aceasta este cauzata de efectele adverse asociate suplimentarii cu fier (greata, voma, dispepsie, constipatie, melena falsa), care pot conduce chiar la intreruperea tratamentului. Administrarea unei doze mai mici atunci cand este posibil ar putea reprezenta o solutie in conditiile tolerabilitatii extrem de reduse.

Reactivitatea crescuta a formelor clasice de fier face ca acestea sa fie vulnerabile la interactiunea cu alti compusi, motiv pentru care anumiti constituienti alimentari le pot limita absorbtia. Tocmai de aceea, nu este preferata administrarea impreuna cu alimentele, care ar putea conduce la o mai buna tolerabilitate digestiva.

Fitatii prezenti in compozitia cerealelor, taninurile intalnite printre altele in ceai, calciul din produsele lactate sau polifenolii din legume si fructe pot limita substantial absorbtia fierului.

De asemenea, formele clasice de fier interactioneaza cu anumite clase de medicamente. Printre preparatele medicamentoase a caror absorbtie este limitata de formele clasice de fier se numara:quinolonele, levodopa, metildopa, penicilamina si tetraciclinele.

Un aspect particular care trebuie de asemnea avut in vedere este siguranta in administrare, cu atat mai mult in cazul copiilor. Intoxicatia cu fier este o toxicitate comuna in segmentul pediatric. Simptomatologia specifica intoxicatiei cu fier la copil apare in general dupa ingestia unei doze mai mari de 10-20 mg/kg. Formele severe pot implica doze de pana la 60 mg/kg. Sunt documentate in general intoxicatii cu forme clasice de fier (saruri feroase) si in general in urma ingestiei preparatelor pentru adulti.

Forme de fier utilizate in practica medicala. Criterii de selectie

In practica medicala actuala clinicianul poate alege dintr-o paleta variata de preparate cu fier. In general, criteriile de selectie utilizate pentru selectarea formei de fier tin de biodisponibilitatea specifica, tolerabilitatea digestiva si profilul de siguranta.

Formele clasice de fier sunt reprezentate de sarurile feroase (cel mai adesea sulfatul feros), care se bucura de o buna economicitate si biodisponibilitate. Sulfatul feros este considerat o forma eficienta de fier pentru ca ofera o buna biodisponibilitate, motiv pentru care biodisponibilitatea acestuia este utilizata ca etalon in evaluarea celorlalte forme de fier. Astfel, clinicianul se va raporta la biodisponibilitatea relativa a unei forme de fier (adica gradul de absorbtie si utilizare a fierului dintr-o forma de fier, raportat la biodisponibilitatea sulfatului feros, considerata a fi 1.0 sau 100%). Din pacate, desi beneficiaza de o biodisponibilitate buna si un cost redus de productie, administrarea de saruri feroase este asociata frecvent cu efecte adverse care afecteaza complianta la schema terapeutica. In plus, in general, in segmentul pediatric, ridica probleme in privinta sigurantei in administrare si a pragului de toxicitate.

Noi forme de fier : Fierul chelatat cu aminoacizi-fierul bisglicinat

Fierul bisglicinat reprezinta o forma inovatoare de fier, care reuseste sa ofere clinicianului eficienta terapeutica dorita, superioara celorlalte forme de fier diponibile, bucurandu-se in plus de un grad crescut de tolerabilitate si un foarte bun profil de siguranta.

Este vorba de un preparat stabil, neutru, compus dintr-o molecula de fier chelatata cu doua molecule de glicina, care nu disociaza in mediul gastric. Aceasta particularitate confera compusului tolerabilitate digestiva superioara celorlalte forme de fier disponibile.

Relevant in acest sens este studiul publicat in 2007 in “Arcchives of Gynecology and Obstetrics”, care ilustreaza superioritatea fierului bisglicinat din punctul de vedere al tolerabilitatii. Studiul a inclus un numar de 453 de femei insarcinate, fiind evaluate 6 forme de fier, printre care si fierul bisglicinat. Reactiile adverse principale evaluate in cadrul studiului au fost greata, voma, constipatia, diareea, dispepsia si durerea abdominala. S-a cuantificat gradul de renuntare la tratament si s-au documentat si efectele adverse incadrabile in categoria “alte efecte secundare”. In cadrul acestui studiu fierul bisglicinat a inregistrat cele mai putine efecte adverse si cea mai mica rata de renuntare la tratament, fiind singura forma de fier care a inregistrat procentaj zero pe trei din cele sase reactii adverse principale urmarite.ⁱⁱⁱ

In privinta biodisponibilitatii, literatura consemneaza o biodisponibilitate relativa de 100 pana la 400 la suta in cazul fierului bisglicinat. Conform studiilor publicate, fierul bisglicinat se bucura de o pozitie privilegiata, fiind forma de fier cu cea mai buna biodisponibilitate de pe piata, la ora actuala.

In plus, multiple studii din literatura de specialitate atesta faptul ca nu interfera cu alimentele si ca absorbtia fierului chelaltat cu aminoacizi nu este redusa de prezenta in alimente a compusilor care limiteaza absorbtia celorlalte forme de fier (ex. fitati).^iv

Avantajul bisglicinatului de fier consta in atestarea biodisponibilitatii si tolerabilitatii sale ridicate, intr-o serie de studii care au inclus pacienti umani din segmentele de varsta vulnerabile. Acest lucru contrasteaza cu situatia altor forme noi de fier, in cazul carora literatura este limitata, in cazul acestora multe dintre rezultate fiind extrapolate pe baza studiilor preclinice, cu limitele de rigoare.

In segmentul femeilor insarcinate, merita amintit studiul realizat de Nils Milman si publicat in 2014 in Jurnalul de Medicina Perinatala, care documenteaza eficienta administrarii fierului bisglicinat la jumatate din doza uzuala.

Practic s-a obtinut eficienta comparabila in cazul administrarii a 25mg de Fe elemental sub forma de fier bisglicinat versus administrarea a 50 mg de Fe elemental sub forma sulfatului feros.^v Aceste rezultate corespund celor inregistrare in cadrul studiilor publicate anterior. Un astfel de studiu, este si cel publicat in 2001 de S. C. Szarfarc si echipa sa, in care doza utilizata cu succes in cazul femeilor insarcinate a fost de 15mg de Fe elemental din fier chelatat versus 40mg de Fe elemental sub forma sulfatului feros.

Un studiu publicat de Pineda si Ashmead in 2001 reprezinta o referinta valoroasa pentru practica pediatrica, realizand o evaluare a eficacitatii si sigurantei fierului bisglicinat in tratamentul anemiei feriprive a sugarului si copilului mic. Concluzia cercetatorilor a fost ca fierul bisglicinat reprezinta forma de electie in tratamentul anemiei feriprive a sugarului si copilului mic, gratie tolerabilitatii superioare, a profilului bun de siguranta si a biodisponibilitatii optime. Studiul documenteaza o biodisponibilitate aparenta de 90.9% in cazul fierului bisglicinat versus cea de 26.7 % inregistrata in cazul sulfatului feros, deci o o valoare de 3,4 ori mai buna in cazul biodisponibilitatii fierului chelatat.^vi

Tolerabilitatea superioara si biodisponibilitatea optima nu sunt singurele caracteristici prin care fierul bisglicinat reuseste sa se remarce in randul celorlalte preparate pe baza de fier.

Fierul bisglicinat are conform EFSA un nivel NOAEL (no observable adverse effect level, adica doza la care nu se observa niciun efect advers) de 100 mg/kg masa corporal/zi.^vii

Acest profil de siguranta se datoreaza faptului ca absorbtia in circulatia sangvina se realizeaza corelat cu necesarul de fier al organismului.

Fierul bisglicinat reprezinta forma de fier cu cel mai inalt grad de eficienta, tolerabilitate si siguranta, reprezentand o solutie terapeutica de varf in profilaxia si tratamentul anemiei feriprive.

Aceasta reuseste sa ofere clinicianului o optiune care elimina provocarile ocazionate de suplimentarea cu fier, raspunzand precautiilor impuse de particularitatile segmentelor de varsta cu adresabilitate maxima (sugari, copii, femei insarcinate).

Avantajul acestor produse fata de alte preparate cu fier de pe piata este reprezentat de formula inovatoare pe baza de fier chelatat cu aminoacizi, care asigura toleranta digestiva superioara. Nu produc constipatie, greata, gust metalic, manifestari care pot surveni in cazul administrarii suplimentelor cu fier anorganic. Practic, tolerabilitatea digestiva este asigurata de stabilitatea acestei forme la nivel gastric, intrucat nu disociaza in fier si glicina la nivelul stomacului. Produsele asigura obiodisponibilitate crescuta deoarece fierul chelatat cu aminoacizi este usor absorbit la nivel intestinal. Absorbtia sa este facilitata de afinitatea ridicata pentru aminoacizi a celulelor intestinului subtire. Capacitatea crescuta de transfer a fierului in sange se datoreaza masei moleculare mici (aproximativ 204 Daltoni).

In plus, fierul chelatat este neutru din punct de vedere electric, nu adera la peretele intestinal si nu formeaza compusi insolubili care nu pot fi utilizati de organism, asa cum se intampla in cazul altor forme de fier. Siguranta in administrare este asigurata de faptul ca, dupa absorbtia in mucoasa intestinala, fierul chelatat este descompus in fier si glicina si utilizat in functie de nevoile organismului. Datorita proprietatilor deosebite, fierul chelatat nu interactioneaza cu alte elemente nutritive si nu interfera cu absorbtia altor compusi, absorbtia sa nefiind influentata de vitamina E, vitamina C si calciu.


Referinte:
i Iron Deficiency Anemia. Assesment, Prevention and Control, WHO, 2001
ii WHO. Guideline: “Daily Iron and folic acid supplementation in pregnant women.” Geneva, World Health Organiation, 2012
iii Nir Melamed et al., Arch Gynecol Obstet (2007) 276:601-604, DOI 10.1007/s00404-007-0388-3, “Iron supplementation in pregnancy - does the preparation matter?”
iv Fox TE, Eagles J, Fairweather-Tait SJ, “Bioavailability of iron glycine as a fortificant in infant foods. “Am J Clin Nutr 1998; 67:664-668.
v J Perinat Med. 2014 Mar 1;42(2):197-206. doi: 10.1515/jpm-2013-0153. Ferrous bisglycinate 25 mg iron is as effective as ferrous sulfate 50mg iron in the prophylaxis of iron deficiency and anemia during pregnancy in a randomized trial. Milman N, Jønsson L, Dyre P, Pedersen PL, Larsen LG.
vi Pineda O1, Ashmead HD, Effectiveness of treatment of iron-deficiency anemia in infants and young children with ferrous bis-glycinate chelate. Nutrition 17:381-384, 2001
vii The EFSA Journal (2006) 299, 1-17, “Ferrous bisglycinate as a source of iron for use in the manufacturing of foods and food supplements, Question number EFSA-Q-2005-039”